＜研究成果のポイント＞

明治大学農学部生命科学科動物生理学研究室の中村孝博教授、杉山瑞輝研究員らの研究グループは、哺乳類の体内時計中枢である「脳・視床下部・視交叉上核」からの「γアミノ酪酸（GABA）」による神経連絡が、雌マウスの正常な性周期の維持に重要であることを明らかにしました。

特に、視交叉上核における主要な神経細胞集団である「アルギニンバソプレシン産生神経（AVP神経）」からのGABA放出が、性周期の制御に深く関与していることを明らかにしました。

また、視交叉上核のAVP神経は、性周期制御に関連する脳領域のうち、「前腹側脳室周囲核」へ強く投射していることを発見しました。この結果は、視交叉上核のAVP神経が前腹側脳室周囲核領域を経由して生殖機能の時間的な制御を行う可能性を示唆しています。

本研究成果は、体内時計による生殖制御システムの理解を大きく前進させるものであり、将来的に月経周期異常や不妊といった女性特有のリズム障害の基盤解明につながることが期待されます。

１．概要

明治大学農学部生命科学科動物生理学研究室の中村孝博教授、杉山瑞輝研究員らの研究グループは、哺乳類の体内時計中枢である脳内視床下部領域に存在する「視交叉上核注1」からの「γアミノ酸（GABA）注2」による神経連絡が、雌マウスの正常な性周期を維持するために必須であることを明らかにしました。

雌性動物の生殖機能は、視床下部―下垂体―性腺軸と呼ばれる内分泌システムによって制御されています。特に排卵の直前には、黄体形成ホルモン（LH）が急激に分泌されるLHサージが起こり、これが排卵を誘導します。マウスなどのげっ歯類では、このLHサージはいつでも起こるわけではなく、体内時計によってその時刻が厳密に制御されていることが知られていました。しかし、体内時計中枢である視交叉上核が、どのような神経シグナルを介して生殖機能を調節しているのかについては、まだ十分に分かっていませんでした。

視交叉上核には、「アルギニンバソプレシン（AVP）を産生する神経細胞（AVP神経）注3」や「血管作動性腸管ペプチド（VIP）を産生する神経細胞（VIP神経）注4」が多く存在し、これらのシグナル分子を介した細胞間の情報伝達が行われています。また、視交叉上核の神経細胞の多くはGABA作動性神経であり、抑制性神経伝達物質であるGABAを介した情報伝達も行われています。これまでAVPやVIPといったシグナル分子が生殖機能に関与することは知られていましたが、視交叉上核由来のGABAシグナルが性周期の制御に関わるかどうかは不明でした。

本研究では、まずアデノ随伴ウイルスベクター注5と呼ばれる遺伝子改変ツールを用いて視交叉上核のGABA作動性神経細胞を選択的に除去したところ、雌マウスの性周期が乱れることを見いだしました。次に、「GABA放出に必須な遺伝子（Vgat）注6」をAVP神経またはVIP神経で特異的に欠損させたマウスの性周期を解析しました。その結果、VIP神経でGABA放出能力を欠損させたマウスでは性周期が正常に維持されましたが、AVP神経でGABA放出能力を欠損させると性周期が顕著に乱れました。さらに、このマウスの視交叉上核のAVP神経特異的にVgatを再発現させると、乱れた性周期が正常な4～5日周期に回復しました。

加えて、神経投射経路を可視化する実験により、視交叉上核のAVP神経の神経終末が、排卵を促すLHサージの誘導に重要と言われる「前腹側脳室周囲核」のキスペプチン産生神経（KP神経）注7に到達していることが示されました。これらの結果から、視交叉上核のAVP神経から放出されるGABAが、主に前腹側脳室周囲核のKP神経を経由して性周期を安定化している可能性が示されました。

本研究成果は、体内時計が生殖リズムを制御する神経メカニズムの理解を大きく進めるものであり、将来的には月経周期異常、排卵障害、不妊、女性特有のリズム障害などの発症機構の解明につながることが期待されます。

本研究成果は、Journal of Neuroscience誌に2026年6月23日付で掲載されました。

２．研究の背景

睡眠・覚醒リズム、体温リズム、ホルモン分泌リズムなど、私たちの体内で起こる様々な生理機能は約24時間周期で変動しています。これは概日リズム、あるいはサーカディアンリズムと呼ばれ、全身に存在する体内時計システムによって調節されています。哺乳類における体内時計の中枢は、脳の視床下部にある視交叉上核に存在しています。

ヒトを含む雌性動物の生殖機能も、体内時計と密接に関係しています。その代表的な例が排卵です。排卵の直前には、卵巣にある成熟卵胞から多量の性ホルモンが分泌されており、この性ホルモンの作用によって、黄体形成ホルモンの急激な分泌（LHサージ）および排卵が起こります。マウスなどのげっ歯類の場合、LHサージおよび排卵は1日の中でも特定の時刻に生じることが知られており、外科的手術により体内の性ホルモン濃度が常に高い状態にあっても、その時刻依存性は残ります。つまり、卵巣からのホルモンシグナルだけでなく、体内時計からの時刻情報が、排卵の引き金となる重要な因子として機能していることが示唆されています。

体内時計中枢である視交叉上核から生殖中枢へ時刻情報を伝える候補分子として、これまでAVPやVIPなどの神経ペプチドが注目されてきました。一方で、視交叉上核の神経細胞の大部分はGABA作動性であるにもかかわらず、視交叉上核由来のGABAシグナルが性周期や排卵の調節に関与するのかについては明らかにされていませんでした。そこで本研究では、視交叉上核のGABAシグナル、特に視交叉上核に存在するどのタイプの神経細胞からのGABAシグナルが、雌マウスの性周期維持に重要であるかを検証しました。

３．研究内容

本研究では、膣上皮細胞の細胞診注8および輪回し活動の観察によって、雌マウスの性周期を解析しました。マウスの性周期は通常4～5日周期で回帰し、細胞診で発情前期と判定されたステージで活動量が増加するため、日々の活動量の変化からも性周期の規則性を評価することができます。

まず、雌マウスの視交叉上核に、細胞死誘導に関わるカスパーゼ3を発現するウイルスベクターを注入し、視交叉上核のGABA作動性神経細胞を選択的に除去しました。その結果、対照群では4～5日周期の規則的な性周期が維持されましたが、GABA作動性神経細胞を破壊したマウスでは性周期が乱れ、活動リズムに見られる性周期の周期性も失われました。これにより、視交叉上核の神経細胞が正常な性周期維持に不可欠であることが確認されました。

次に、視交叉上核の主要な神経細胞集団であるAVP神経とVIP神経に着目し、各神経細胞におけるGABAの役割を調べました。GABA放出に必須なタンパク質である「小胞型GABAトランスポーター」の遺伝子（Vgat）を、AVP神経またはVIP神経で特異的に欠損させたマウスを作製し、性周期を解析しました。その結果、VIP神経でGABA放出能力を欠損させたマウスでは性周期は正常に維持されました。

FACT BOX ・ 要点整理

  • 出典：PR TIMES
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