【徳島大学】相分離を介した転写因子ハブ形成を制御する「分子スイッチ」の機構を解明～構造揺らぎが転写因子の分子集合を制御する〜

令和8年5月19日、国立大学法人徳島大学は、細胞がストレスを受けた際に機能する熱ショック転写因子1（Hsf1）の活性化メカニズムを解明したと発表しました。

■ポイント
・熱ショック転写因子1(Hsf1）が、DNAと結合することで生物学的相分離という反応を介して集合し、活性化する仕組みを明らかにしました。
・Hsf1は、普段は自分自身との相互作用によって働きが抑えられていますが、DNAが結合すると原子レベルの揺らぎが変化し、この抑制が解除されることで活性化状態へと切り替わります。
・従来の戦略では創薬が困難とされてきた転写因子に対し、相分離の引き金となるタンパク質揺らぎの制御を対象とする新しい創薬戦略につながる可能性があります。

■詳細
細胞がストレスを受けると、Hsf1が標的DNAに結合し、細胞保護遺伝子群を活性化させます。この際、Hsf1は相分離を介して複数の転写因子を効率よく集積させますが、その変換メカニズムは未解明でした。徳島大学先端酵素学研究所の齋尾智英教授らの研究グループは、溶液核磁気共鳴分光法(NMR法)等の生物物理学的研究手法を用い、Hsf1がDNA結合によって自己阻害型から活性型へと切り替わる仕組みを解明しました。

具体的には、定常状態のHsf1では、相分離駆動に関わる天然変性領域（IDR）がDNA結合ドメイン（DBD）と分子内で結合し、活性が封じ込められています。これに対し、DNA結合時にはDBDの構造柔軟性が高まることでIDRが解放され、IDR同士の相互作用による相分離が促進されることが明らかになりました。これは、局所的なDNA結合が「動的アロステリー」を通じて離れた部位の情報を制御する仕組みです。

本成果は、2026年5月19日付けで国際学術誌『Angewandte Chemie International Edition』のオンライン版に掲載されました。Hsf1の過剰活性化はがん細胞のストレス耐性を高め、活性低下は神経変性疾患に関連することから、厳密な活性制御の理解は医療への多大な貢献が期待されます。