發現與自閉症譜系障礙相關的腦內免疫細胞 利用ASD模型小鼠闡明γδT細胞聚集於腦部並影響社交行為異常

〇自閉症譜系障礙(ASD)是一種神經發展障礙，其致病機制仍有许多未解之處，近年來腦部與免疫細胞之間的關聯受到高度關注。

〇研究團隊利用ASD模型小鼠，發現一種會產生IL-17A(※2)的γδT(※3)細胞，透過CXCL16(※1)的作用在發育期聚集至腦部，進而引發類似ASD的社交行為異常。

〇此項研究成果提供了從神經系統與免疫系統交互作用來理解ASD的全新觀點，未來可望發展出以免疫細胞為標的的新型診斷與治療方法。

(概要說明)

過去普遍認為自閉症譜系障礙(ASD)主要是因神經細胞或神經迴路異常所導致的神經發展障礙。然而近年來，懷孕期間的感染或發炎等免疫系統變化可能影響大腦發育與行為的現象也受到重視。不過，在由遺傳因素引起的ASD中，免疫細胞如何作用於大腦並導致社交行為異常，至今仍不清楚。

本次研究團隊利用能模擬與ASD相關染色體異常的小鼠模型，首次闡明在發育期腦部有特定免疫細胞聚集，並促發社交行為異常的新機制。

由九州大學醫學研究院生體防禦醫學研究所伊藤美菜子副教授、高山夏海研究生(當時)、神戶大學內匠透教授、熊本大學牧之段學教授、奈良縣立醫科大學山室和彦病院教授、濱松醫科大學牧野顕教授等組成的研究團隊，分析ASD模型小鼠發育期的腦部，發現比正常小鼠有更多的γδT細胞聚集於腦中。進一步研究發現，腦內的免疫細胞——微膠細胞(※4)所產生的CXCL16,會吸引γδT細胞進入腦部。這些聚集在腦中的γδT細胞會產生與發炎相關的物質IL-17A。此外，若使用抗體抑制γδT細胞或IL-17A的作用，則可改善ASD模型小鼠的社交行為異常。

此項發現顯示,ASD不僅是神經細胞本身的異常，更應從腦部與免疫細胞交互作用的角度來理解。未來預期可針對腦內免疫細胞或IL-17A訊號路徑，開發出ASD的新型診斷與治療方法。

本研究成果已於2026年6月19日(美國東部時間)刊登於美國科學期刊《Science Immunology》。

【研究背景與經過】

自閉症譜系障礙(ASD)是一種發展障礙，特徵包括人際互動與溝通困難、強烈執著及重複性行為等。近年被診斷為ASD的人數持續增加，但其致病原因仍多未明，根本性的治療方法也尚未確立。

過去ASD主要被認為是由大腦神經細胞或神經迴路異常所引起。然而近年來，發現具有保護身體功能的免疫細胞也可能影響大腦發育與行為，因而受到關注。特別是懷孕期間若發生感染或發炎，導致母體免疫狀態改變，已被證實可能影響胎兒或兒童的大腦發育。不過，過去相關研究多聚焦於感染或發炎等環境因素。雖然已知ASD也與遺傳因素有關，但在具有遺傳背景的ASD中，免疫細胞如何影響大腦發育與行為，仍不清楚。

因此，本研究採用能模擬人類ASD相關染色體15q11-13重複異常的小鼠(15q dup小鼠),探討其發育期腦部存在哪些免疫細胞。結果發現，特定免疫細胞會聚集於腦部，並透過發炎相關物質導致社交行為異常。本研究揭示了理解ASD的新觀點——不僅是腦部神經細胞的問題，更涉及腦部與免疫細胞的交互作用。

【研究內容與成果】

研究團隊利用15q dup小鼠，詳細分析發育期腦部的免疫細胞狀況。結果發現，與正常小鼠相比,15q dup小鼠腦部的γδT細胞數量明顯增加。

接著，研究團隊進一步探討γδT細胞為何會聚集至腦部。結果發現,15q dup小鼠的腦部免疫細胞——微膠細胞狀態發生改變，產生大量CXCL16物質。由於γδT細胞表面具有可與CXCL16結合的受體CXCR6,因此會被微膠細胞所分泌的CXCL16吸引，進而於發育期聚集至腦部。

此外，研究團隊也分析了腦內γδT細胞的分布與功能。結果發現，這些γδT細胞主要聚集於海馬體(※5)周圍，並產生與發炎相關的IL-17A物質。IL-17A可能作用於神經細胞與腦內環境，顯示發育期腦部免疫細胞的異常活動，可能導致社交行為的改變。

最後，研究團隊驗證此機制是否確實影響ASD樣行為。首先，將缺乏Vγ6陽性γδT細胞的小鼠與15q dup小鼠交配後，發現其後代的社交行為異常獲得改善。此外，若使用抗體抑制CXCL16、Vγ6陽性γδT細胞或IL-17A的作用，則可減少γδT細胞在腦部的聚集與IL-17A的效應，並改善15q dup小鼠的社交行為異常。此結果明確揭示,ASD的成因不僅限於神經細胞異常，更涉及腦部與免疫細胞的交互作用。

【未來展望】

本研究為利用小鼠模型進行的基礎研究，所發現的機制是否適用於人類ASD,仍需進一步驗證。未來將使用ASD患者的檢體與人類資料，探討γδT細胞、IL-17A與CXCL16相關的免疫訊號是否確實發生變化。

本研究成果提供了從腦部與免疫細胞交互作用理解ASD的全新視角，未來可望發展出基於免疫狀態的診斷輔助工具，以及新型治療與預防策略。

【名詞解釋】

(※1)CXCL16

一種稱為趨化因子的蛋白質，具有吸引特定免疫細胞的作用。

(※2)IL-17A

白細胞介素17A(Interleukin-17A),為免疫細胞分泌的一種細胞激素，具有促進發炎反應的作用，已知與自閉症有關。

(※3)γδT細胞

T細胞的一種，具有與一般T細胞不同的T細胞受體γδ鏈，參與感染防禦與發炎反應。

(※4)微膠細胞

存在於腦部與脊髓中的免疫細胞，不僅能清除不需要的細胞與物質，也參與調節神經細胞周圍環境，在大腦發育與神經迴路形成中扮演重要角色。

(※5)海馬體

大腦中與記憶與學習密切相關的區域，已知也參與社交行為，被認為是調節記住他人或與其他個體互動方式的神經迴路之一。

【致謝】

本研究獲文部科學省共同利用、共同研究據點事業、九州大學生體防禦醫學研究所高深度體學醫學研究據點事業、CURE(JPMXP1323015486)資助。此外，亦受JSPS科研費(JP21H02719、JP21H00432、JP21H05044、JP21K19382、JP22H05061、JP23H04785、JP24K02264、JP24K22058、JP25H01865:伊藤美菜子、JP23H04173、JP24K02386:牧之段學)、月光型研究開發事業(21zf0127003、26zf0127012h:伊藤美菜子、JPMJMS239F-1-2:牧之段學)、AMED-PRIME(JP22gm6210012:伊藤美菜子)、AMED(JP21wm0425011:伊藤美菜子、內匠透、牧之段學、24gm1510009s0103、24gm1910004h0002:牧之段學)、AMED-CREST(22gm1510009h0001、24gm1910004s0402:牧之段學)、AMED-Brain/MINDS2.0(JP24wm0625510:伊藤美菜子)、JST(JP21470411:伊藤美菜子),以及化學及血清療法研究所、千里生命科學財團、三菱財團、上原紀念生命科學財團、稻盛財團、中外創藥科學財團(伊藤美菜子)的補助。

【論文資訊】

期刊:Science Immunology

標題:CXCL16-mediated recruitment of γδ T cells to the brain reduces sociability in mice

作者:Natsumi Takayama, Koyomi Shiraishi, Ako Matsui, Shinya Hatano, Kazuhiko Yamamuro, Kenta Nitahara, Akira Makino, Tatsuya Yokota, Nesta Amagiri, Mahiro Watanabe, Ayame Nagafuchi, Mio Kawazoe, Minami Serino, Yoshihiro Harada, Tomoaki Takao, Kakeru Takenobu, Yasunobu Yoshikai, Kazufumi Kunimura, Manabu Makinodan, Toru Takumi, Minako Ito

DOI:10.1126/sciimmunol.adz8466

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