發現腎臟病惡化的新原因——「蛋白質合成機制」異常導致腎功能下降

（重點）
· 發現體內負責精確合成蛋白質的調節酵素「CDKAL1」具有維持腎臟功能的新功能。
· 當此酵素的作用減弱時，腎臟的「過濾功能」會受到損害。
· 有助於理解腎臟病的新原因，並對未來的治療方法開發寄予厚望。

（概要說明）
熊本大學大學院生命科學研究部的富澤一仁教授、永芳友特任講師、永田裕子大學院生（當時）、中條岳志准教授等人的研究團隊，闡明了 tRNA 化學修飾酵素「CDKAL1」的功能下降導致腎功能惡化的機制。

在我們的體內，蛋白質是根據遺傳資訊製造出來的。在此過程中，一種名為「tRNA」※1的分子，以及通過對 tRNA 進行化學修飾※2來調節其功能的酵素「CDKAL1」扮演著重要角色。

本研究表明，當 CDKAL1 失去作用時，在腎臟中被稱為「足細胞（Podocyte）」※3的細胞中，蛋白質將無法正確合成。此外，研究還顯示，由於蛋白質無法正確合成，腎臟的過濾功能會受到損害，從而導致腎功能下降。這一發現是理解腎臟病新原因的重要成果。

本研究成果預計將於日本時間 2026 年 3 月 28 日（週六）刊登在歐洲學術期刊《The EMBO Journal》上。本研究得到了日本學術振興會科學研究費助成事業等項目的資助。

（說明）
［背景］
腎臟是過濾血液中的廢物並將其作為尿液排出的器官。而「足細胞」則是這個「過濾裝置」的核心細胞。

另一方面，體內每天都在製造大量的蛋白質。在該過程中，tRNA（圖1）分子運送氨基酸，協助蛋白質的合成。tRNA 通過接受專用酵素的化學修飾※2來發揮正常功能。此外，已知化學修飾機制的紊亂會導致疾病。特別是已知「CDKAL1」酵素的設計圖（基因）變異與糖尿病及腎臟病有關，但這種腎臟病是由糖尿病引起，還是獨立於糖尿病發病，以及具體是通過什麼樣的機制發病，此前尚不明確。

［研究內容與成果］
本研究闡明了當 CDKAL1 酵素失去作用時，在承擔腎臟過濾功能的足細胞中，將一種名為賴氨酸（Lysine）的氨基酸正確納入蛋白質的能力（翻譯）會下降。結果導致含有大量賴氨酸的重要蛋白質（特別是 CD2AP）無法充分合成，足細胞的移動能力和過濾功能隨之下降。此外，在缺失 CDKAL1 的小鼠中確認到了獨立於糖尿病的腎功能下降，並且顯示出通過向缺失 CDKAL1 的細胞補充 CD2AP，細胞功能可以得到相當程度的恢復。從這些結果中，明確了一種新的機制：CDKAL1 異常引起「特定蛋白質合成減少」，並通過足細胞功能障礙導致腎功能惡化（圖2）。

［展望］
本研究提供了「蛋白質合成機制異常導致腎功能下降」的新視角。未來有望通過早期鑑定具有 CDKAL1 變異的人群，來預測和預防腎臟病的發病及進展。