台大發現肺癌免疫治療新機制 可喚醒耗竭T細胞

肺癌長期位居台灣癌症死因首位，T細胞是免疫系統中識別與清除癌細胞的核心戰力。然而，腫瘤微環境會導致T細胞長期受刺激而進入「耗竭」狀態，逐漸喪失增殖與殺傷能力。台灣大學醫院研究團隊近日發現一項可重新活化末期耗竭T細胞的新機制，為提升癌症免疫治療效果帶來重大突破。

自2004年起，肺癌持續為台灣癌症死亡主因，台大醫院尖端醫療發展中心副主任、胸腔內科主治醫師蔡幸真指出，此現象與超過四成患者確診時已屬晚期密切相關。晚期肺癌的治療方式包括化學治療、標靶治療、放射治療與免疫治療等。其中，免疫檢查點抑制劑雖能活化T細胞，但部分患者仍會產生抗藥性，尤其當T細胞進入「末期耗竭」狀態後，幾乎難以再被喚醒，成為治療上的瓶頸。

研究團隊利用肺癌患者體內的耗竭T細胞進行大規模藥物篩選，成功發現一類名為「BET抑制劑」的表觀遺傳藥物，能提升末期耗竭T細胞的可塑性，恢復其功能並增強抗腫瘤活性。研究顯示，BET抑制劑透過增加T細胞內多胺含量，調節免疫代謝狀態，使原本功能喪失的T細胞重新復活。

蔡幸真表示，當研究團隊以基因編輯或藥物方式抑制多胺生合成路徑的關鍵蛋白後，BET抑制劑所產生的免疫增強效果即完全消失，證實多胺生合成在T細胞再活化過程中扮演不可或缺的核心角色。此機制甚至有潛力重新塑造耗竭T細胞的命運，維持其長期抗癌能力，提升免疫治療的持續效果。

在肺癌小鼠模型中，不論是直接使用BET抑制劑治療，或將經BET抑制劑處理過的T細胞進行回輸細胞治療，皆能顯著抑制腫瘤生長。這項研究首度揭露表觀遺傳調控與T細胞代謝狀態重塑之間的關鍵機制，成果已於2024年5月刊登於國際頂尖期刊《自然免疫學》（Nature Immunology）。

蔡幸真強調，此項突破不僅為肺癌治療提供全新策略，更有望拓展至其他對免疫治療反應不佳的實體腫瘤。未來可望與現有的免疫檢查點抑制劑、CAR-T細胞治療及其他細胞治療技術結合，發展出更有效的次世代癌症免疫治療方案。