台大、肺癌の免疫治療で新メカニズムを発見 ～末期の耗竭T細胞を再活性化～

肺癌はがんによる死亡原因のトップであり、T細胞はがん細胞を攻撃する重要な免疫細胞です。しかし、腫瘍微小環境の影響でT細胞は機能的に「耗竭」状態に陥り、増殖や殺傷能力を失ってしまいます。台湾大学病院の蔡幸真副院長らの研究チームは、この末期の耗竭T細胞を再び活性化する新たなメカニズムを発見しました。

2004年から台湾でがん死因の首位を占める肺癌は、40％以上が診断時点で既に末期であることが課題です。治療法には化学療法、標的療法、放射線療法、免疫療法などがありますが、特に免疫チェックポイント阻害剤の効果が限定的な場合があり、T細胞が「末期耗竭」に至るとほとんど再活性化が困難でした。

研究チームは、肺癌患者由来の耗竭T細胞を用いて大規模な薬剤スクリーニングを行い、表观遺伝学的薬剤である「BET阻害薬」が末期耗竭T細胞の可塑性を高め、機能と抗腫瘍活性を回復させることを発見しました。BET阻害薬は、T細胞内のポリアミン量を増加させ、免疫代謝状態を調整することで、細胞の再活性化を促進します。

蔡幸真氏は、ポリアミン生合成経路のキープロテインを遺伝子編集または薬剤で阻害すると、BET阻害薬の免疫増強効果が完全に消失することを確認。これにより、ポリアミンの生合成がT細胞の再活性化において中心的な役割を果たしていることが証明されました。この発見は、耗竭T細胞の運命を再設計し、長期的な抗がん効果を維持する可能性を示しています。

マウスの肺癌モデルでは、BET阻害薬を直接投与した場合や、処理済みT細胞を回輸する細胞治療でも、腫瘍の成長が有意に抑制されました。本研究は、表观遺伝的制御とT細胞代謝の再構築の関連を初めて明らかにしたもので、2024年5月に国際学術誌『ネイチャー・イムノロジー』（Nature Immunology）に掲載されました。

蔡氏は、今回の成果が肺癌治療の新たな戦略を提供するだけでなく、他の免疫療法に反応しにくい固形がんへの応用も期待されると述べています。今後は、既存の免疫チェックポイント阻害剤やCAR-T細胞療法などと組み合わせた、次世代のがん免疫療法の開発が進む可能性があります。