揭示體內有害活性硫物種解毒與排泄的雙重控制機制——甲基化與氧化“雙重控制”如何保護生物體

千葉大學大學院藥學研究院的福本泰典講師和小椋康光教授等研究團隊，與群馬大學及東邦大學共同研究，闡明了體內產生的活性硫物種（RSS）（註1）透過甲基化進行解毒，並以尿液形式排出體外的機制。本研究顯示，RSS透過甲基化和氧化兩種不同途徑進行控制，為深化理解生物體內與還原壓力相關的控制機制奠定了基礎。未來，預計將有助於闡明RSS控制失衡與生理、病理變化及疾病之間的關聯。

本研究成果於2026年4月1日在學術期刊《Redox Biology》上發表。

（論文連結：10.1016/j.redox.2026.104144）

圖：活性硫物種的甲基化和氧化雙重控制

研究背景

RSS對維持生命至關重要，但過度積聚會導致細胞毒性，因此其在體內的濃度受到調節。此前，RSS的消失主要被認為是由線粒體內酶的氧化途徑所承擔。人們曾推測，在大量RSS積聚或還原壓力下等氧化系統無法正常運作的條件下，存在一種以安全形式解毒和排出的機制，但其分子機制一直不明。

研究成果要點

1. 闡明體內有害RSS解毒並透過尿液排出的「三階段甲基化途徑」機制

透過對甲基化酶進行生化分析，首次確定了RSS可以被TPMT（註2）甲基化。以該反應為起點，經由INMT（註3）等酶的作用，高反應性的RSS會分三階段轉化為揮發性、毒性較低的TMS（註4），並最終以尿液形式排出體外。TMS作為在人類尿液中檢測到的硫代謝物是已知的，但本研究闡明了其生成機制。

2. 發現「甲基化」途徑和「氧化」途徑的“雙重控制”

已知RSS透過線粒體「氧化」酶代謝，但本研究顯示，除此以外還存在另一條平行的甲基化途徑。這兩種途徑不僅是簡單的冗餘機制，更暗示其是根據情況作為安全防護作用的“雙重控制機制”。

3. 透過計算科學分析闡明活性硫甲基化中底物選擇性的分子機制

透過計算科學（in silico）分析和生化實驗，闡明了TPMT優先甲基化特定RSS的分子機制。結果發現，甲基化效率主要取決於酶活性位點的「立體障礙」程度，而非分子的電氣性質，這表明了哪些RSS會被選擇性解毒和排出的機制。

未來展望（研究者評論）

本研究闡明了此前不明的活性硫解毒和排出機制。本研究所示的雙重控制，展示了生物體內反應選擇性和代謝控制的基本原理。這項成果不僅具有基礎生物學上的重要性，也期待能對醫療有所貢獻。例如，可以考慮針對TPMT活性較低（因遺傳多態性而差異大）的人群，因RSS過度積聚而產生的健康風險，進行個人化醫療。此外，透過提高釋放RSS藥物的效果，或減少其副作用，有望實現更安全、更適切的治療。未來，我們計畫闡明在TPMT缺陷模型中，RSS的過度積聚和控制失衡會導致何種生理、病理變化。

術語解釋

註1）活性硫物種（Reactive Sulfur Species: RSS）：生物體內產生的一類含硫高反應性分子。雖然參與生物防禦和細胞間信號傳導，但過度積聚會對細胞造成損害。

註2）TPMT（硫嘌呤S-甲基轉移酶）：生物體內負責甲基化反應的酶之一。本研究中，其被新認定為參與活性硫解毒和排出的酶。

註3）INMT（吲哚乙胺N-甲基轉移酶）：生物體內負責甲基化反應的酶之一，參與特定小分子化合物的代謝。

註4）TMS（三甲基硫鎓）：在尿液中檢測到的硫化合物。本研究證實，其是活性硫經過多階段甲基化後的最終產物。